Từ đầu thập niên 1660, những biến chuyển chính trị ở Trung Quốc tác động mạnh đến hệ thống thương mại của VOC tại Đông Á. Dưới sức ép ngày càng tăng của triều đình Mãn Thanh, các thế lực bài Thanh phục Minh lần lượt bị tiêu diệt. Năm 1662, nhân vật phản Thanh nổi tiếng nhất là Trịnh Thành Công bỏ căn cứ địa miền nam Trung Hoa, chạy sang chiếm đảo Đài Loan từ tay VOC. Việc để mất Đài Loan là một sự đứt gãy nghiêm trọng trong mạng lưới mậu dịch khu vực Đông Á của Công ty Đông Ấn Hà Lan.
Phản ứng việc thất thủ Đài Loan, VOC thiết lập liên minh quân sự với triều đình Mãn Thanh để trả đũa Trịnh Thành Công, đồng thời hi vọng tìm kiếm đặc quyền buôn bán với Trung Quốc lục địa. Những lần liên minh trong các năm 1662-1664 góp phần đáng kể vào việc phá huỷ thế lực Trịnh Thành Công tại Áo Môn và Quế Môn, nhưng không thể thu phục được đảo Đài Loan do sự do dự của triều đình Bắc Kinh. Những năm sau quan hệ của VOC với Bắc Kinh ngày càng mai một; đặc quyền thương mại triều đình Mãn Thanh dành cho Công ty trong các năm trước cũng bị dỡ bỏ.
Một con đường khác để thâm nhập thị trường Trung Quốc lục địa là sử dụng Đàng Ngoài như một bàn đạp chiến lược. Bên cạnh các hoạt động bang giao với Bắc Kinh, Batavia (thủ phủ của Đông n thuộc Hà Lan, nay là Jakarta của Indonesia) đồng thời chỉ thị nhân viên thương điếm Kẻ Chợ tiến hành nghiên cứu tiềm năng thương mại của hệ thống hải cảng và các khu buôn bán ở miền đông bắc biên giới Việt – Trung, tiến tới thiết lập một thương điếm thường trực để buôn bán trực tiếp với người Hoa ở biên giới.
Thực ra, từ giữa thập niên 1650, Batavia đã yêu cầu thương điếm Đàng Ngoài gây dựng cầu buôn bán với người Hoa để thu mua vàng và xạ hương Trung Quốc. Yêu cầu này không thực hiện được bởi sự suy thoái nghiêm trọng của cầu thương mại Việt – Trung. Trong báo cáo thường niên gửi về Batavia năm 1655, thương điếm Kẻ Chợ phàn nàn rằng cuộc nội chiến Minh – Thanh, tuy không làm gián đoạn hoàn toàn dòng chảy của hàng hoá Trung Quốc sang Đàng Ngoài, đã gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sản lượng vàng Trung Quốc chảy vào miền bắc Việt Nam. Bởi chính quyền Lê/Trịnh chậm trễ trong việc phái sứ bộ sang Bắc Kinh, năm 1662 quân đội Mãn Thanh tấn công cướp bóc thương nhân Việt, làm trầm trọng thêm cuộc khủng hoảng thương mại tại vùng biên giới Việt – Trung.
Sau khi xin được giấy phép từ triều đình Lê/Trịnh, từ tháng 3 đến tháng 5 năm 1662, thương đoàn Hà Lan do giám đốc Hendrick Baron dẫn đầu tiến hành thám hiểm vùng biên giới đông bắc Đàng Ngoài. Sau chuyến đi, Baron đề nghị Batavia xin triều đình Đàng Ngoài cho thiết lập một thương điếm chính thức tại Tinnam (có lẽ là Tiên An/Yên, nay thuộc tỉnh Quảng Ninh) bởi một số lý do sau. Thứ nhất, Tinnam rất gần một số trung tâm buôn bán trên biên giới Việt – Trung, thương nhân vì thế sẽ chọn địa điểm này để đến buôn bán. Thứ hai, Tinnam có bến neo đậu tàu thuận lợi: thương thuyền của Công ty có thể dừng ngay trước cửa thương điếm. Thứ ba, vùng biển quanh Tinnam đã được thám hiểm và khá thuận lợi cho tàu thuyền qua lại. Cuối cùng, thương điếm Tinnam sẽ thu hút không chỉ các loại hàng hóa Trung Quốc từ Nam Ninh đến mà quan trọng hơn là hai mặt hàng vàng và xạ hương Trung Quốc từ Vân Nam sang.
Năm 1663, nhân viên thương điếm Kẻ Chợ đề nghị Batavia nâng cấp thương điếm duy nhất tại Thăng Long lên hàng thường trực nhằm cứu vãn nền thương mại đang trên đà sa sút với Đàng Ngoài. Batavia cũng nhận được lời khuyên tương tự từ một số đối tác buôn bán của Công ty tại Đàng Ngoài như viên quan Plinlochiu và thương nhân Nhật Resimon. Vì thế, trong buổi họp ngày 24 tháng 4 năm 1663, chính phủ Batavia quyết định nâng cấp thương điếm Kẻ Chợ lên hàng thường trực nhằm: (a) khuyến khích dân địa phương duy trì trồng dâu nuôi tằm bởi Công ty hiện vẫn cần thu mua cho cả Nhật Bản và Hà Lan; (b) giúp nhân viên thương điếm tuyển chọn tơ sống và lụa tấm cẩn thận hơn; và (c) thu hút nhiều hơn Hoa thương đến bán vàng và xạ hương Trung Quốc cho thương điếm.
Căng thẳng leo thang trong nội chiến Đàng Trong – Đàng Ngoài thôi thúc Thăng Long duy trì mối quan hệ êm thấm với Batavia để thu mua khí tài chiến tranh. Chúa Trịnh thường xuyên gửi thư và quà tới Toàn quyền, đồng thời đối xử tương đối rộng rãi với nhân viên thương điếm Hà Lan ở Kẻ Chợ. Trong năm 1666 và 1667, Chúa Trịnh Tạc hào phóng trả giá cao cho số diêm tiêu người Hà Lan đưa đến Đàng Ngoài. Về phía Công ty, nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho hoạt động buôn bán của thương điếm Kẻ Chợ, Batavia cố gắng thoả mãn phần nào các yêu cầu của Thăng Long.
Thập niên 1670 chứng kiến tác động của các biến cố chính trị và kinh tế Đàng Ngoài đến chính sách ngoại thương của triều đình Lê/Trịnh, đặc biệt là chính sách bang giao với VOC. Đầu thập niên 1670, chính phủ Batavia quyết định cải tổ nền mậu dịch với Đàng Ngoài. Sau những nỗ lực bất thành nhằm cải thiện nền thương mại với Thăng Long trong các thập niên 1650-1660, năm 1671 Batavia đình chỉ cầu buôn bán trực tiếp Đàng Ngoài – Nhật Bản. Từ thời điểm này, toàn bộ hàng hoá được chuyển về Batavia trước khi phân phối đi Nhật hoặc châu Âu. Mặc cho những nỗ lực trên, mậu dịch của VOC với Đàng Ngoài tiếp tục suy thoái.
Điều kiện kinh doanh tại Đàng Ngoài xấu đi nhanh chóng trong thập niên 1680. Trận lụt lớn năm 1680 gây nên nạn đói nghiêm trọng tại Thanh Hoá và các khu vực phía nam. Nạn đói nối tiếp nạn đói: năm sau tình trạng hạn hán diễn ra trên phạm vi lớn ở các vùng lúa trọng điểm của vương quốc, gây ra nạn đói thảm khốc. Chúa Trịnh Tạc hối thúc Công ty VOC nhập khẩu gạo vào Đàng Ngoài để cứu đói. Thiên tai tiếp tục hoành hành vương quốc trong các năm tiếp theo, làm trầm trọng thêm sự suy thoái của nền kinh tế nông nghiệp Đàng Ngoài.
Năm 1688, Đàng Ngoài trải qua một trận đói nữa. Chúa Trịnh Căn thúc giục Batavia nhập khẩu lương thực khẩn cấp vào Đàng Ngoài. Tàu Gaasperdam đến Đàng Ngoài mùa hè năm đó với 80 bao gạo Java làm hài lòng các nhà cầm quyền Đàng Ngoài. Do thiên tai, mất mùa và nạn đói triền miên, kinh tế Đàng Ngoài đối mặt với khủng hoảng toàn diện: hàng hoá khan hiếm, giá cả tăng cao, tỉ giá hối đoái bạc/tiền đồng sụt giảm. Trong khi đó, sự cạnh tranh giữa các thương nhân nước ngoài (Hoa, Anh, Pháp) tại Đàng Ngoài ngày càng mạnh hơn.
Sự sa sút trong quan hệ thương mại tác động trực tiếp đến bang giao Thăng Long – Batavia. Bởi lợi nhuận thu được từ nền mậu dịch với Đàng Ngoài ngày càng sa sút, Batavia cắt giảm giá trị quà biếu hàng năm gửi sang Thăng Long, gây nên sự phản ứng ngày càng tăng từ Phủ Chúa. Năm 1682, Chúa Trịnh Căn doạ trục xuất người Hà Lan khỏi Đàng Ngoài nếu Batavia không tăng giá trị quà biếu. Trong hai năm 1688 và 1689, Chúa ngừng gửi thư cho Toàn quyền bởi Batavia không gửi đến Đàng Ngoài những món hàng Chúa yêu cầu. Năm 1691, Chúa Trịnh Căn đe dọa đuổi người Hà Lan ra khỏi kinh thành bởi Batavia không thể gửi đồ pha lê Chúa đặt hàng năm trước. Căng thẳng lên đến đỉnh điểm năm 1693 khi Phủ Chúa bắt giam giám đốc thương điếm Jacob van Loo và thuyền trưởng tàu Westbroek do Batavia không kịp đưa đến cho Chúa loại hổ phách cao cấp. Năm 1694, Thế tử tống giam thương nhân Gerrit van Nes và viên thông ngôn sau khi thương điếm từ chối cho Thế tử vay 200 lạng bạc. Năm 1695, Phủ Chúa lại tiếp tục bắt giam viên thông ngôn của người Hà Lan và tịch thu một phần trong số bạc Công ty mang đến Đàng Ngoài nhằm bồi thường cho số quà kém giá trị Batavia gửi sang.
Sự ngược đãi của họ Trịnh đối với nhân viên thương điếm dấy nên làn sóng phản đối tại Batavia. Trong công văn gửi về Hà Lan năm 1695, Toàn quyền và Hội đồng Đông Ấn đề nghị Ban Giám đốc từ bỏ thương điếm Đàng Ngoài. Trong khi chưa có quyết định cuối cùng từ Ban Giám đốc, Batavia tiếp tục duy trì thương điếm Thăng Long và căn dặn nhân viên nhẫn nhịn trong quan hệ với Phủ Chúa. Toàn quyền cũng gửi thư thỉnh cầu Chúa Trịnh Căn che chở nhân viên Công ty. Nỗ lực của Toàn quyền không mang lại tác dụng nào: người Hà Lan liên tiếp bị hành hung. Năm 1696, viên thông ngôn của thương điếm lại bị cầm tù hơn 20 ngày trong khi thương điếm bị khoảng 25 lính của Phủ Chúa phong toả và cướp phá.
Trong thất vọng, Toàn quyền và Hội đồng Đông Ấn tại Batavia lại yêu cầu Ban Giám đốc từ bỏ quan hệ buôn bán với Đàng Ngoài. Trong công văn trả lời cùng năm, Ban Giám đốc từ chối đề nghị của Batavia, lý luận rằng nếu rời bỏ Đàng Ngoài Công ty sẽ mất đi nguồn cung cấp các sản phẩm lụa như pelings, hockiens, chiourongs, baas cho thị trường Hà Lan. Trong công văn gửi về Hà Lan năm đó, Toàn quyền và Hội đồng Đông Ấn quả quyết sự cần thiết phải đoạn tuyệt quan hệ với Đàng Ngoài, phân tích rằng khung lợi nhuận của hàng hóa Đàng Ngoài ở Hà Lan tuy cao nhưng tổng lợi nhuận không đáng kể do số lượng sản phẩm ít, trong khi chi phí kinh doanh lại cao. Hơn nữa, nếu Công ty dồn vốn đầu tư cho nền mậu dịch với Batavia hoặc Bengal thì lợi nhuận thu được chắc chắn còn khả quan hơn.
Tin tức về tình trạng buôn bán ảm đạm của thương điếm Kẻ Chợ do tàu Cauw đưa về mùa xuân năm 1699 dập tắt hi vọng cuối cùng của Batavia trong nỗ lực khôi phục quan hệ với Thăng Long. Batavia kết luận rằng, bởi nền thương mại với Đàng Ngoài đã trở nên quá đình đốn trong khi nhân viên liên tục bị ngược đãi, Công ty không còn lý do gì để duy trì quan hệ thương mại và bang giao với Đàng Ngoài nữa. Mùa hè năm 1699, tàu Cauw được cử sang Đàng Ngoài để thu hồi tài sản và đón nhân viên thương điếm về Batavia.
Trong thư gửi Chúa Trịnh Căn, Toàn quyền Willem van Outhoorn than phiền rằng Công ty buộc phải đóng cửa tạm thời thương điếm Kẻ Chợ bởi tình trạng buôn bán thua lỗ và sự ngược đãi ngày càng thậm tệ mà nhân viên Công ty đang phải chịu đựng. Tuy nhiên, trong thư gửi viên giám đốc Van Loo, Toàn quyền chỉ thị rằng nếu Chúa Trịnh yêu cầu Công ty tiếp tục duy trì thương điếm, Van Loo phải đồng ý với điều kiện Chúa hứa từ nay sẽ hậu thuẫn hoạt động buôn bán của Công ty.
Trái với dự đoán của Toàn quyền, Phủ Chúa không mảy may bận tâm về ý định rút lui của người Hà Lan. Mùa xuân năm 1700, không tiệc tùng chia tay, người Hà Lan lặng lẽ rời Đàng Ngoài. Trong bức thông thư cuối cùng gửi Toàn quyền, sau khi đã trách móc sự thiếu trung thực của nhân viên Công ty trong giao dịch, Chúa Trịnh nói lấp lửng rằng “không phản đối kế hoạch đình chỉ thương điếm và triệu hồi nhân viên của Công ty nhưng hi vọng Toàn quyền sẽ thay đổi ý định”. Thái độ bất cần của Chúa Trịnh Căn đặt dấu chấm hết cho hi vọng thương lượng mong manh của Batavia nhằm tiếp tục quan hệ buôn bán với Đàng Ngoài, đồng thời chấm dứt 64 năm thăng trầm của nền thương mại và bang giao của VOC với chính quyền Thăng Long.
Sau vài năm lưu trú tại Phố Hiến (Hưng Yên), người Hà Lan chuyển lên định cư buôn bán ở Kẻ Chợ từ đầu thập niên 1640 đến năm 1700. Số lượng nhân viên thường trực tại thương điếm Kẻ Chợ dao động trong khoảng 9 người, tăng lên 14 người khi thương điếm được nâng cấp lên hàng thường trực. Hoạt động xuất-nhập khẩu của VOC tác động đáng kể đến nền kinh tế phong kiến Đàng Ngoài. Sự thăng trầm trong hoạt động xuất khẩu của VOC cũng chi phối đáng kể số lượng nhân công tham gia sản xuất các sản phẩm thủ công nghiệp như tơ lụa và gốm sứ.
Theo tư liệu của Công ty Đông Ấn Hà Lan và Anh, các quan niệm xã hội truyền thống của người Việt, nhất là quan niệm về quan hệ tình dục, đã thay đổi rất mạnh với sự lưu trú của thương nhân ngoại quốc. Rất nhiều nhân viên thương điếm Hà Lan ở Kẻ Chợ có “vợ Đàng Ngoài”, trong khi thủy thủ và thương nhân đến theo mùa mậu dịch dễ dàng kiếm được gái điếm ở khu vực neo đỗ tàu quanh Doméa (một địa danh thuộc Hải Phòng ngày nay), tương tự như đồng nghiệp của họ ở Nhật Bản dễ dàng tìm được “vợ Nhật” và keisei (hầu gái). Một vài thế hệ con lai Việt – Hà đã ra đời. Giám đốc thương điếm Đàng Ngoài Hendrick Baron (1660-1664) sống chung với “vợ Đàng Ngoài” và có một con lai tên là Samuel Baron, người sau này trở thành thương nhân và nhà du hành nổi tiếng.
Mặc dù giới hạn chủ yếu vào động mậu dịch đổi bạc lấy tơ lụa và cung cấp vũ khí cho Phủ Chúa nhằm tranh thủ đặc quyền buôn bán, bang giao VOC – Đàng Ngoài thế kỷ XVII ảnh hưởng sâu sắc đến sự phát triển chung của lịch sử Việt Nam. Người Hà Lan trong 64 năm buôn bán ở Đàng Ngoài đã để lại dấu ấn của mình trên hầu hết các phương diện kinh tế và xã hội Việt Nam”.
